Синдром Гудпасчера: что это такое, описание симптомов, лечение и прогноз

Синдром Гудпасчера – это аутоиммунная патология (чаще всего – курильщиков), характеризующаяся образованием собственных антител к базальным мембранам клубочков почек и альвеол легких.

Общие данные

Впервые признаки данной патологии были описаны в 1919 г. американским патофизиологом Э.У. Гудпасчером, за что болезнь и была названа его именем. В ревматологии синдром Гудпасчера относится к системным васкулитам и нередко обозначается как «геморрагический легочно-почечный синдром», «геморрагическая пневмония с гломерулонефритом», «идиопатический гемосидероз легких с нефритом». Частота развития синдрома Гудпасчера составляет 1 случай на 1 млн. населения. Отмечается два возрастных пика заболеваемости – в 20-30 лет и 50-60 лет; болеют преимущественно мужчины. При отсутствии лечения синдрома Гудпасчера летальность среди пациентов достигает 75-90%.

Ключевые моменты:

• Синдром Гудпасчера может проявляться легочным кровотечением и гломерулонефритом, как в сочетании, так и по отдельности.
• Изменения в лёгких могут быть легкими или неспецифичными.
• Необходимо провести сывороточные тесты на анти-БМК антитела.
• Пригломерулонефрите проводят биопсию почки.
• Синдром Гудпасчера следует диагностировать и лечить, по возможности, до развития органной недостаточности.
• Лечение – плазмаферез, назначение кортикостероидов и циклофосфамида.

Как устроен капилляр?

Поскольку далее пойдет речь о патологии капилляров необходимо вспомнить их строение и функции. Известно, что капилляры представляют собой самые мелкие сосуды, через которые осуществляется обмен с тканями: со стороны артериального участка в клетки тканей отдается принесенные питательные вещества и кислород, венозная часть забирает отработанные материалы и выводит их к очищающим органам (печени и почкам).

В норме до половины капилляров находятся в спавшемся состоянии и не работают. Они обеспечивают «запас» на случай выхода из строя действующих сосудов и повышенной потребности тканей. Капилляры находятся во всех органах и тканях. Они образуют разную форму извитости: от «крючка» до «клубочка» (внутри почек).

Важнейшая функция — фильтрация, односторонний пропуск сквозь стенку определенных веществ. Капилляры контролируют задержку клеток крови, белка, необходимых пластических материалов. Для этого образован трехслойный барьер в строении стенки:

• эндотелий изнутри,
• в середине — базальная мембрана,
• кнаружи — слой поверхностных клеток (подоцитов или перицитов), с вросшими в мембрану своими отростками, именно к этому типу клеток подходят нервные окончания, которые способны вызывать спазм или расширение сосудов.

Фильтрация осуществляется через щели размером до 3 нм. Толщина всей мембраны доходит до 400 нм.

Патогенез

Патогенез синдрома Гудспачера связан с избирательным воспалением базальной мембраны в капиллярах альвеол легочной ткани и в почечных клубочках. По характеру воспалительная реакция носит аутоиммунный характер. Это означает, что структура мембраны разрушается собственными антителами в результате неправильной (слишком сильной) защитной реакции.

«Самооборона», обеспеченная иммунными клетками, значительно превышает потребность и не останавливается, наносит ущерб организму. Установлено, что антитела-разрушители имеют сродство к определенному типу коллагена, который в максимальном количестве расположен в почках и альвеолах. Чем закрепляется эта общность пока не известно.

Под воздействием перечисленных выше причин клетки базальной мембраны начинают восприниматься как чужеродные, на них вырабатываются антитела типа GВМ. Происходит фиксация комплексов с антителами вдоль мембраны, что вызывает воспаление (капиллярит), а в почках — гломерулонефрит.

Доказана роль в воспалении:

• Т-лимфоцитов,
• моноцитов,
• полиморфноядерных лейкоцитов,
• эндотелиоцитов,
• альвеолярных макрофагов — продуцируют 40 видов цитокинов, фермент протеазу, повреждающий альвеолы легких.

Общее взаимодействие поддерживается цитокинами, к которым относят:

• факторы роста (включая тромбоцитарный, b-трансформирующий, инсулиноподобный);
• интерлейкин-1;
• фактор опухолевого некроза.

Механизм реакции в организме обеспечивается:

• продуктами распада арахидоновой кислоты;
• свободными радикалами молекул кислорода;
• протеолитическими ферментами;
• адгезивными молекулами (молекулярные комбинации, способствующие прикреплению одной иммунной клетки к другой для обеспечения их передвижения по кровяному руслу).

Процесс воспаления сопровождается кровотечением и кровоизлияниями, перемещением в очаг клеток фибробластов. Они формируют фиброз в межальвеолярных перегородках, гиалиноз почечных структур. Процесс обеспечивает необратимое формирование почечной и дыхательной недостаточности.

Причины

Этиологические механизмы заболевания достоверно не определены. Клинические наблюдения указывают на связь развития синдрома Гудпасчера с перенесенной вирусной инфекцией (гриппом, вирусным гепатитом А и др.), приемом лекарственных препаратов (карбимазола, пеницилламина), производственными вредностями (вдыханием паров органических растворителей, лаков, бензина), переохлаждением, курением. Отмечена генетическая предрасположенность к данному синдрому у лиц–носителей HLA-DRwl5, HLA-DR4 и HLA-DRB1 аллелей. Описаны семейные случаи синдрома Гудпасчера.

Под воздействием того или иного этиологического фактора, в результате изменения толерантности иммунной системы, в организме начинается выработка аутоантител к базальным мембранам легочных альвеол и почечных клубочков. Предполагается, что в роли аутоантигена выступает структурный компонент а-3 цепи коллагена IV типа, присутствующий в базальных мембранах легочных и почечных капилляров. Сформировавшиеся антитела (GВМ-антитела) в присутствии С3-комплемента связываются с антигенами; образовавшиеся иммунные комплексы откладываются вдоль базальных мембран, индуцируя иммуно-воспалительное поражение почечных клубочков (гломерулонефрит) и альвеол (альвеолит). В развитии аутоиммунного воспаления большая роль принадлежит активации клеточных элементов (Т-лимфоцитов, эндотелиоцитов, моноцитов, альвеолярных макрофагов, полиморфноядерных лейкоцитов), цитокинов (инсулиноподобного, тромбоцитарного факторов роста, факторов некроза опухоли, интерлейкина-1), свободных радикалов, протеолитических ферментов и других факторов, повреждающих почечную и легочную ткань.

Патоморфологическими субстратами синдрома Гудпасчера служат геморрагический некротизирующий альвеолит и нефрозонефрит. При гистологическом исследовании почечной ткани обнаруживается пролиферативно-мембранозный, пролиферативный или некротизирующий гломерулонефрит, склероз клубочков и фиброз почечной паренхимы. Морфологическое исследование легочной ткани выявляет капиллярит межальвеолярных перегородок, легочные инфильтраты, гемосидероз, пневмосклероз.

Классификация

Принято выделять 3 клинических формы течения синдрома Гудпасчера:

• злокачественная — у пациента очень быстро развиваются геморрагическое воспаление легких, прогрессирует гломерулонефрит с почечной недостаточностью;
• с преимущественным поражением почек и почечной недостаточностью;
• с медленным проявлением и течением изменений в легких и почках.

Симптомы и клинические проявления

Заболевание развивается остро. У больных возникает неспецифическая симптоматика: лихорадка, озноб, слабость, сонливость, бледность или диффузный цианоз, снижение веса. Затем появляются признаки легочной патологии: одышка, кашель, кровохарканье, боль в грудной клетке.

Кровохарканье — один из основных симптомов заболевания. В мокроте появляются прожилки крови или небольшие кровяные сгустки. Кровохарканье возникает периодически или присутствует постоянно. В тяжелых случаях развивается легочное кровотечение. Такое состояние считается потенциально опасным для жизни и возникает при поражении крупного легочного сосуда.

Встречается атипичное начало болезни: появляется боль в животе, тошнота, изжога, сухость и горечь во рту. Подобные клинические проявления специалисты принимают за симптомы хронического панкреатита и часто ошибаются с диагнозом.

Аускультативно определяются сухие и звонкие влажные хрипы, перкуторно – укорочение и притупление легочного звука, рентгенологически — мелкосетчатая деформация легочного рисунка, мелкоочаговые инфильтративные изменения в виде множественных теней в легочной ткани, инфильтраты разной величины в прикорневых зонах обоих легких. В крови снижается концентрация гемоглобина при отсутствии какого-либо кровотечения.

В дальнейшем к легочной симптоматике присоединяются признаки поражения почек. У больных появляется кровь в моче — гематурия, цилиндры — цилиндрурия, белки — протеинурия, олигоанурия, периферические отеки, артериальная гипертензия, бледность кожи, геморрагии, миалгия, артралгия.

Кровохарканье и гематурия приводят к железодефицитной анемии, ухудшающей общее состояние больных. При осмотре кожные покровы бледны, слизистые оболочки цианотичны, пастозны. Пациенты с синдромом Гудпасчера обычно страдают артериальной гипертензией. У них увеличены границы относительной сердечной тупости влево, приглушены тоны сердца.

Стремительное развитие заболевания характеризуется признаками острой легочной и почечной патологии. При отсутствии адекватного и своевременного лечения пациенты умирает через год от начала болезни. Причиной смерти является острая почечная недостаточность или легочное кровотечение.

При замедленном развитии основные симптомы появляются периодически. Грамотное лечение продлевает жизнь пациентов и значительно улучшает ее качество.

Диагностика

Алгоритм складывается из первичного осмотра, физикального обследования пациента, лабораторных и инструментальных методов диагностики.

При осмотре обнаруживается:

• бледность кожи (формируется анемия);
• цианоз губ и слизистых оболочек;
• возможны умеренные отеки на конечностях, пастозность лица;
• повышение температуры тела до 38 градусов и выше;
• похудение;
• слабость мышц;
• гипертония.

При аускультации: в легких сухие и влажные хрипы, приглушенные тоны сердца, возможен систолический шум, при выраженной почечной недостаточности в связи с развивающимся перикардитом слышен шум трения перикарда.

Присоединение гломерулонефрита ближе к терминальной стадии усугубляет картину клиникой сердечной недостаточности, гипертензии. Возможны приступы сердечной астмы по ночам, доходящие до отека легких.

Только у 10–15% пациентов клинические проявления синдрома Гудспачера начинаются с признаков поражения почек:

• кровь в моче;
• малое выделение мочи;
• отечность лица;
• гипертония;
• выраженная бледность.

После них присоединяются легочные симптомы. Пациенты часто отмечают боли в мышцах и суставах.

Диагностика синдрома Гудпасчера невозможна без иммунологического подтверждения. Нарушение функции легких и почек вызывается многими заболеваниями, поэтому не играет главенствующей роли.

Достоверным признаком может быть выявление анти-GВМ-антител. Для этого используют методы иммунофлюоресценции или более надежный — ИФА (иммуноферментный анализ).

Проводят дополнительно такие иммунные тесты:

на антиядерные антитела (более типичен при системной красной волчанке);

• антистрептолизин (бывает положительным при стрептококковом гломерулонефрите);
• на АНЦА (антинейтрофильные цитоплазматические антитела) дают положительный ответ у ¼ пациентов.

Наличие у пациента неясного прогрессирующего гломерулонефрита в сочетании с легочной патологией вызывает необходимость взятия пунктата для биопсического исследования тканей. Под микроскопом обнаруживаются фиксированные GBM- аутоиммунные комплексы вдоль капилляров альвеол и почечных канальцев. Аналогичная картина наблюдается при диабетическом поражении, но она менее специфична.

Проведение бронхиального лаважа (промывание) с последующим исследованием выведенной жидкости показывает картину легочного кровотечения. Многие авторы этот метод считают недостаточно пригодным для диагностики и небезопасным для пациентов с имеющейся дыхательной недостаточностью.

Лабораторные признаки

С простейших лабораторных анализов начинается обследование пациентов с подозрением на синдром Гудспачера. Наиболее характерными признаками считаются:

• в общем анализе крови — картина железодефицитной анемии гипохромного типа, эритроциты изменены в размерах и форме, лейкоцитоз со сдвигом формулы в сторону более молодых клеток, ускорение СОЭ до значительной величины;
• в анализе мочи — отмечается большое количество белка (протеинурия), при микроскопии в осадке цилиндры разного вида (образуются из клеток и белка), эритроциты подтверждают наличие кровоизлияние и почечного кровотечения;
• в анализе мокроты — обнаруживают эритроциты и продукты распада гемоглобина (гемосидерин, сидерофаги);
• проверка биохимических тестов крови позволяет выявить — накопление азотистых веществ, мочевины, креатинина, глобулины, серомукоид, снижается содержание железа.

Важным признаком в диагностике степени поражения почек является удельный вес мочи. Со снижением фильтрации падает содержание растворенных веществ, удельный вес становится низким.

Инструментальные методы

Существующие способы исследования почек и легких позволяют установить вероятную степень повреждения и нарушения функции. Они не являются важным диагностическим критерием, но необходимы для выбора метода лечения и контроля за больными.

Рентгенография легких

На рентгеновских снимках легких видна легочная инфильтрация в области корня, распространение идет в средних и нижних отделах, обычно развивается симметричная картина, возможно выявление «облаковидных» инфильтратов

С помощью спирографии проводится анализ функции внешнего дыхания. выявляется снижение жизненной емкости легких, признаки обструкции, формирование дыхательной недостаточности по смешанному типу.

При исследовании газового состава крови устанавливают выраженный кислородный дефицит (артериальная гипоксемия).

На ЭКГ можно выявить признаки миокардиодистрофии (из-за кислородной недостаточности в миокарде), гипертрофию левого желудочка (вызывается гипертонией).

Более точные признаки помогают установить современные методы:

• компьютерная томография органов грудной клетки;
• ультразвуковое исследование почек;
• рентгеновское обследование почек.

Какие признаки можно считать диагностическими критериями?

Постановка правильного диагноза при синдроме Гудпасчера затруднена неспецифичностью многих признаков. Для помощи врачам разработаны наиболее вероятные критерии, которые должны применяться в диагностике:

• сочетание клинических проявлений легочной патологии и заболевания почек, чаще всего симптомов легочного кровотечения с гломерулонефритом;
• прогрессирующий вид течения болезни, быстрое формирование почечной и дыхательной недостаточности;
• обязательная железодефицитная анемия;
• характерная рентгенологическая картина легочной ткани;
• высокая концентрация в крови антител к базальной мембране альвеол и почечных клубочков;
• в биоптате картина сопровождения капилляров компонентами антител.

Обязательным условием диагностики служит отсутствие каких-либо других системных поражений. Поэтому всегда проводится тщательная дифференциальная диагностика.

Кровохарканье

Необходимо исключить заболевания с симптомами кровохарканья. Симптом кровохарканья наблюдается при следующих заболеваниях:

• туберкулез (распространение туберкулеза охватывает легкие и почки),
• опухоли бронхов и легких,
• абсцесс легочной ткани,
• бронхоэктазы с пневмосклерозом,
• сердечную и сосудистую патологию, способствующую развитию легочной гипертензии,
• болезни группы системных васкулитов и геморрагических диатезов.

Иногда требуется биопсия почек. Если анти-БМК антитела отсутствуют, и имеются симптомы гломерулонефрита (гематурия, протеинурия, слепки эритроцитов в моче, почечная недостаточность, или сочетание этих симптомов), показана биопсия почки для подтверждения диагноза. Быстро прогрессирующий фокальный сегментарный некротизирующий гломерулонефрит с формированием полулуний обнаруживается при биопсии при синдроме Гудпасчера и всех остальных легочно-почечного синдрома ЛПС. Иммунофлюоресцентное окрашивание почечной или легочной ткани классически выявляет линейное отложение IgG вдоль гломерулярных или альвеолярных капилляров. Это также встречается при диабетической нефропатии и фибриллярном гломерулонефрите – редком заболевании, вызывающем ЛПС, но фиксация антител к гломерулярной базальной мембране при этих заболеваниях неспецифична и не происходит линейно.

Особенности лечения

Современная терапия включает: Плазмаферез, Кортикостероиды, Циклосфосфамид.

Краткосрочная выживаемость у пациентов с легочным кровотечением и дыхательной недостаточностью зависит от состояния дыхательных путей; эндотрахеальная интубация и механическая вентиляция легких используются у пациентов с пограничным уровнем газов артериальной крови и угрожающей дыхательной недостаточностью. Пациентам с тяжелым поражением почек требуется гемодиализили транплантация почек.

Лечение включает плазмафильтрацию ежедневно или через день в течение 2–3 недель с объемом плазмообмена 4 л, чтобы удалить анти-БМК антитела, в сочетании с назначением кортикостероидов (обычно метилпреднизолона по 1 г в течение 20 мин 1 раз/день или через день трехкратно, с последующим назначением преднизолона (по 1 мг/кг перорально 1 раз/день в течение 3 недель, с последующим постепенным снижением дозы до 20 мг перорально 1 раз/день в течение 6–12 мес.) и циклофосфамида (по 2 мг/кг перорально или внутривенно 1 раз/день в течение 6–12 мес.), чтобы предотвратить образование новых антител. Если функция легких и почек перестает улучшаться, дозу препаратов можно постепенно снизить.

В некоторых случаях развития тяжелых побочных эффектов на циклофосфамид или отказа от лечения циклофосфамидом можно использовать ритуксимаб, но его применение при синдроме Гудпасчера не изучено.

При тяжелых легочных кровотечениях вводят «Метилпред» парентеральным способом, то есть минуя ЖКТ. Как правило, проводится пульс-терапия — введение препарата в вену сверхвысокими дозами.

Затем назначают длительный курс приема глюкокортикостероидов (препарата с преднизолоном) внутрь с постепенной и медленной отменой.

Если кровотечение отсутствует, сразу назначают препараты преднизолона внутрь.

Для большей эффективности лечения кортикостероиды сочетают с иммунодепрессантами. Наряду с медикаментами могут назначить плазмоферез для удаления из крови антител. Плазмоферез проводят до полного исчезновения антител и стабилизации работы почек.

В этом случае отмечается эффективность лечения даже у больных с изменениями в почечных клубочках.

При почечной недостаточности с такими необратимыми явлениями, как атрофия канальцев, облитерация клубочков, фиброз почек, улучшение маловероятно, здесь может помочь регулярный гемодиализ или трансплантация почки, но в пересаженном органе в дальнейшем не исключается развитие гломерулонефрита.

Кроме этого, назначают симптоматическое лечение, которое состоит из переливаний крови и эритроцитарной массы, приема препаратов железа и гемостатических средств. Следует отметить, что явных успехов в лечении на сегодняшний день не наблюдается. Описаны единичные случаи спонтанной ремиссии.

Прогноз

Имеются случаи, когда (по неизвестным причинам) наблюдается самопроизвольное наступление стойкой ремиссии, но они встречаются крайне редко. В целом прогноз как для детей, так и взрослых пациентов неблагоприятный, особенно при отказе от лечения. Наступает тяжелая степень недостаточности функции легких и почек. Если течение болезни стремительное, то без адекватной терапии больные погибают за 2 — 3 недели. При более легких формах смертельный исход наступает через 7 — 30 месяцев.

Прогноз благоприятен, если лечение начато до развития дыхательной или почечной недостаточности. Долгосрочный прогноз связан со степенью почечной недостаточности на момент постановки диагноза. Выживаемость пациентов, которым требуется немедленное проведение гемодиализа, а также пациентов, у которых в биоптате обнаруживается > 50% полулуний (которые часто нуждаются в проведении гемодиализа), составляет < 2 лет, если трансплантация почек не будет проведена.

Кровохарканье является благоприятным прогностическим признаком, поскольку обеспечивает раннюю диагностику заболевания, а при наличии АНЦА пациенты лучше отвечают на терапию. Рецидивы возникают у небольшого количества пациентов и связаны с прождолжающимся курением и респираторными инфекциями. У пациентов с терминальной стадией заболевания, которым выполняется трансплантация почек, заболевание может рецидивировать в трансплантате.