Синдром Рубинштейна-Тейби

Что такое синдром Рубинштейна-Тейби?

Синдром Рубинштейна-Тейби (сокр. СРТ или синдром широких больших пальцев, характерного лица и умственной отсталости) — редкое генетическое заболевание, поражающее многие системы органов. СРТ характеризуется задержкой роста, характерными чертами лица, умственной отсталостью (средний IQ [коэффициент интеллекта] 36–51), аномально широкими и часто угловатыми большими пальцами рук и ног и трудностями при кормлении (дисфагия). Характерные черты лица при СРТ включают наклоненные вниз глаза (глазные щели), длинные ресницы, высоко изогнутые брови, низко висящую носовую перегородку (колумеллу), высокое небо и дополнительный бугорок на лингвальной стороне переднего зуба.

У большинства детей синдром Рубинштейна-Тейби возникает в результате новой мутации гена, хотя в редких случаях синдром наследуется от пораженного родителя по аутосомно-доминантному типу. Как правило, в процессе лечения проводится мониторинг роста и кормления, ежегодная оценка зрения и слуха, а также оценка сердечных, стоматологических и почечных аномалий. Показаны поведенческая терапия и специальное обучение.

Признаки и симптомы

— Общее симптомы.

Синдром Рубинштейна-Тейби — редкое генетическое заболевание, которое может поражать многие системы органов тела. Особенности включают в себя отчетливо широкие и/или изогнутые пальцы рук и ног, задержку развития, задержку роста, задержку речи, умственную отсталость, характерные аномалии головы и лица (черепно-лицевой дисморфизм), затруднения дыхания и кормления (дисфагия) и урогенитальные аномалии. У некоторых больных также могут быть поражены кожа, сердце и/или дыхательная система. Симптомы, связанные с СРТ, сильно различаются от человека к человеку.

У большинства младенцев с СРТ большие пальцы рук и/или стопы аномально широкие в результате необычно широких костей на кончиках больших пальцев (концевые фаланги). Кроме того, дистальные кости больших пальцев могут быть неправильно наклонены (смещены) на проксимальной части кости, имеющей неправильную форму (дельта-фаланга). Пятые пальцы могут быть зафиксированы в согнутом положении (клинодактилия).

— Рост и развитие.

В то время как пренатальный рост часто является нормальным, у большинства младенцев параметры СРТ для роста, веса и окружности головы в младенчестве опускаются ниже пятого процентиля. Больные младенцы не могут расти и набирать вес с ожидаемой скоростью (неспособность развиваться). Хотя в младенчестве прибавка в весе может быть очень медленной, дети с СРТ могут позже показать относительное ожирение для своего роста. Могут возникнуть трудности с кормлением (дисфагия), и многие больные подвержены повторным респираторным инфекциям. По мере того как младенцы взрослеют, они могут продолжать замедляться в росте и показывать низкий рост (в большинстве случаев ниже третьего процентиля).

Большинство младенцев и детей с синдромом Рубинштейна-Тейби имеют разную степень умственной отсталости (средний IQ от 36 до 51), задержку в приобретении навыков, требующих координации мышечной и умственной деятельности (задержка психомоторного развития), а также задержку социализации. Большинство пораженных младенцев и детей не достигают определенных этапов развития (например, сидение, ползание, стояние, ходьба и т.д.) в то время, когда их можно было бы ожидать. У большинства детей с СРТ наблюдается значительная задержка выразительной речи. Кроме того, может наблюдаться снижение мышечного тонуса (гипотония), аномально преувеличенные рефлексы (гиперрефлексия), жесткая, неустойчивая походка, нечастые испражнения (запор) и судороги.

— Внешность.

Младенцы с СРТ имеют несколько отличительных черт головы и лица (черепно-лицевые аномалии). У большинства пораженных младенцев большой нос в форме клюва или прямой нос с широкой переносицей. Кроме того, у пораженных младенцев может быть характерный внешний вид лица и опустившиеся веки (глазные щели). У некоторых детей стенка (перегородка), разделяющая ноздри, может выходить ниже ноздрей (низко висящая колумелла). У детей с СРТ обычно маленькая голова (микроцефалия) ниже 5-го процентиля.

Могут присутствовать аномалии рта и челюсти, включая аномально маленький размер рта, короткую тонкую верхнюю губу, сильно изогнутое небо рта, недоразвитую кость верхней челюсти и аномально маленькую нижнюю челюсть (микрогнатия), которая смещена дальше назад, чем ожидалось (ретрогнатия). У многих пораженных младенцев зубы неправильной формы, аномально скученные, в результате чего верхняя и нижняя челюсти не соединяются должным образом (неправильный прикус). У больных может быть костный выступ на лингвальной стороне верхних передних зубов. Структура мягких тканей, которая свисает в задней части глотки, также может быть разделена (раздвоенный язычок). Кроме того, некоторые больные могут выглядеть хмурыми или расстроенными, когда улыбаются.

В дополнение к аномально широким пальцам рук и ног у некоторых детей с СРТ могут быть перекрывающиеся пальцы ног, кости стоп необычной формы (плюсневые кости) и/или удвоение кости (проксимальные или дистальные фаланги) больших пальцев стопы.

У больных может наблюдаться разрастание рубцовой ткани на месте пореза, травмы или хирургического разреза (образование келоида) или это может происходить спонтанно.

— Глаза.

У пораженных младенцев могут быть аномалии глаз, включая глаза, которые кажутся широко расставленными (очевидный гипертелоризм); косоглазие; опущение верхних век (птоз); и/или дополнительные складки кожи по обе стороны от носа, которые могут закрывать внутренние уголки глаз (эпикантальные складки).

— Скелетные деформации.

Синдром Рубинштейна-Тейби вызывает патологии скелета, включая аномальное искривление позвоночника из стороны в сторону (сколиоз) или спереди назад (кифоз), аномальное вдавление кости, образующей центр грудной клетки (грудины), известное как «воронкообразная грудь» или аномалии позвонков и таза, пороки развития ребер и повторяющийся вывих коленных чашечек.

— Мочеполовая система.

Младенцы мужского пола с СРТ могут иметь аномалии мочеполовых путей, включая неспособность одного или обоих семенников опускаться в мошонку (крипторхизм), аномальную складку кожи, простирающуюся вокруг основания полового члена, и/или неправильное расположение отверстия для мочеиспускания, например, на нижней стороне полового члена (гипоспадия). Кроме того, у младенцев с синдромом Рубинштейна-Тейби может быть недоразвитая (гипопластическая) или отсутствующая почка(и), повторяющиеся инфекции мочевыводящих путей, камни в почках, необычное скопление мочи в почках (гидронефроз) и/или обратный поток (рефлюкс) мочи в мочеточники, по которым моча обычно попадает в мочевой пузырь. В некоторых случаях также может присутствовать удвоение почек и/или мочеточников.

— Сердечно-сосудистая система.

Примерно у одной трети младенцев с СРТ имеется ассоциированный порок сердца, присутствующий при рождении. Согласно медицинской литературе, открытый артериальный проток может быть наиболее частым врожденным пороком сердца у младенцев с СРТ. У младенцев с СРТ также могут быть дополнительные сердечные тоны (шумы в сердце), аномальное сужение отверстия между легочной артерией и правым желудочком сердца (легочный стеноз), сужение аорты (коарктация аорты) и/или дефекты межжелудочковой перегородки (ДМЖП) и/или дефекты межпредсердной перегородки (ДМПП). Симптомы, связанные с дефектом межжелудочковой перегородки или дефектом межпредсердной перегородки, варьируются от человека к человеку в зависимости от размера и местоположения дефекта.

— Дыхательная система.

У больных также могут быть аномалии дыхательной системы. Легкие могут быть ненормально разделены на небольшие дополнительные секции (дольки) и/или стенки голосового аппарата (гортани) могут быть слабыми и легко складывающимися, что может привести к затруднениям глотания и дыхания (например, временному прекращению нормального ритма дыхания во время сна [апноэ во сне]).

— Поведенческие отклонения.

Люди с синдромом Рубинштейна-Тейби часто демонстрируют непродолжительное внимание, сниженную толерантность к шуму и толпе, импульсивность и капризность. Аутичное поведение — обычное дело.

— Повышенная восприимчивость.

Некоторые больные с СРТ более склонны к развитию определенных злокачественных новообразований (включая менингиому, пиломатриксому, рабдомиосаркому, феохромоцитому, нейробластому, медуллобластому, олигодендроглиому, лейомиосаркому, семиному, одонтому, хористому и лейкоз). Однако, одно недавнее исследование показало, только повышенный риск для менингиомы и пиломатриксомы, но не для злокачественных новообразований в целом.

Больных с СРТ может быть сложно интубировать из-за легкой разрушаемости стенки гортани. Анестезиолог, умеющий справляться со сложными проблемами дыхательных путей у детей, должен при необходимости назначить общую анестезию.

Причины

У большинства пораженных детей синдром Рубинштейна-Тейби возникает в результате новой генетической мутации, которая отсутствует у родителей и не переносится ими. В этих случаях риск рождения второго больного ребенка составляет менее 1%.

СРТ также может быть унаследован по аутосомно-доминантному типу, а это означает, что если у человека есть синдром, каждый из его/ее детей имеет 50%-ный риск иметь синдром Рубинштейна-Тейби.

Наиболее распространенным геном, ответственным за СРТ, является ген CREBBP. Патогенные варианты гена CREBBP были идентифицированы у 50-60% людей с СРТ. Мутации в гене EP300 были выявлены у 3-8% людей с СРТ.

Затронутые группы населения

Синдром Рубинштейна-Тейби — редкое заболевание, которое поражает в равной степени мужчин и женщин. Точная частота болезни неизвестна, хотя исследование, проведенное в Нидерландах, оценивает заболеваемость как от 1 на 100000 до 1 на 125000 человек.

Диагностика

Диагноз в первую очередь основывается на физических (клинических) особенностях, включая наклонные глазные щели, низко висящую носовую перегородку (колумеллу), высокое нёбо, структуры, похожие на бугорки на передних зубах и/или большие пальцы рук и ног с широкими углами.

В дальнейшем диагноз может быть подтвержден рентгенологическими исследованиями, выявляющими пороки развития костей рук и ног, характерные для СРТ. Генетическое тестирование (FISH или анализ последовательности) может подтвердить синдром Рубинштейна-Тейби, включая патогенные варианты в гене CREBBP (идентифицированном у 50%-60% пострадавших людей) или в гене EP300 (идентифицированном у 3%-8% больных).

Стандартные методы лечения

Лечение синдрома Рубинштейна-Тейби направлено на конкретные симптомы каждого человека. Лечение может потребовать скоординированных усилий группы специалистов, включая педиатров, врачей, которые диагностируют и лечат аномалии сердца (кардиологи), аномалии скелета (ортопеды), проблемы со слухом (аудиологи), аномалии мочевыводящих путей (урологи), дисфункцию почек (нефрологи), а также стоматологами, физиотерапевтами, логопедами, диетологами и/или другими специалистами в области здравоохранения. Параметры роста должны регулярно наносить на график роста, составленном в соответствии с СРТ. Необходимо ежегодно проводить обследование органов зрения и слуха, а также регулярный мониторинг сердечных, стоматологических и почечных аномалий.

Ортопедическая хирургия, физиотерапия и/или другие поддерживающие методы могут помочь в лечении определенных скелетных аномалий, потенциально связанных с СРТ, таких как сколиоз. В некоторых случаях хирургическое вмешательство может быть выполнено на руках и/или ногах, особенно когда есть лишние пальцы рук и/или ног или когда пальцы сильно смещены.

Больным людям может потребоваться раннее вмешательство для предотвращения и/или контроля респираторных заболеваний и проблем с кормлением. Также могут быть рекомендованы программы специального образования, профессионального обучения, речевой и/или поведенческой терапии.

Пациентам и членам их семей рекомендуется генетическое консультирование.

Прогноз

Долгосрочные перспективы (прогноз) для больных с СРТ, как правило, благоприятные, но могут варьироваться в зависимости от диапазона и серьезности проблем со здоровьем, которые могут присутствовать. Большинство пациентов имеют задержку развития и умственную отсталость, но большинство пациентов старше 6 лет могут научиться читать. Как правило, это не влияет на продолжительность жизни, за исключением детей со сложными сердечными нарушениями (пороками сердца). Рак и респираторные инфекции являются наиболее распространенными причинами смерти. Показатели выживаемости в целом хорошие, и есть много сообщений о взрослых с СРТ.