АЦЦП: понятие, норма в анализе крови, трактовка и расшифровка результатов

Анализ крови на АЦЦП (АЦЦП, anti-CCP, A-CCP – короткое название диагностического теста) используется для выявления отдельных патологических состояний не только в момент разгара клинической симптоматики, но и заблаговременно, если есть к этому какие-то предпосылки (наличие болезни у родственников). Например, АЦЦП считают «золотым» стандартом, наиболее содержательным маркером ревматоидного артрита (РА). Расшифровывается эта аббревиатура следующим образом: антитела (АТ) к циклическому цитруллинированному пептиду. Следовательно, можно сказать и так: АЦЦП – антитела, направленные против измененных в результате воспалительной реакции протеинов (аутоантигенов) синовиальной оболочки (синовии), которые содержат атипичную аминокислоту цитруллин.

Циклический цитруллинированный пептид – что это такое?

Сам цитруллин, хотя и является аминокислотой, однако ведет себя по-другому, отлично от других (стандартных) аминокислот. Не вклиниваясь в протеины при их образовании, цитруллин остается в стороне от строительных белков, не входит в их категорию, однако при этом несет определенную и, следует заметить, немалую физиологическую функцию: он активно участвует в метаболических процессах (мочевина), поддерживая равновесие азота в организме. Цитруллин является продуктом обменных реакций аргинина (донатора азота), в иных случаях переход аргинина в цитруллин дает старт производству циклических цитруллинированных пептидов. Реакция цитруллинирования отмечается в ходе различных биохимических превращений, как физиологических, так и патологических.

Воспринимая циклический цитруллинированный пептид, как нечто чужое, иммунная система посредством местных плазматических клеток воспаленной синовиальной оболочки отвечает производством соответствующих иммуноглобулинов, цель которых пойти в атаку на «врага» и уничтожить его путем образования комплекса «антиген-антитело». Так развивается аутоиммунный процесс.

Специалисты полагают, что иммунную реакцию запускают полученные в синовии в ходе цитруллинирования белки. Причиной образования всех антител к цитруллину выступает видоизменение некоторых протеинов (виментин, фибрин и т. п.), когда в структурном строении этих белков появляются аминокислотные остатки цитруллина. Модификация протеинов происходит в процессе воспалительной реакции в синовиальной оболочке при ревматоидном артрите.

Главное – узнать норму?

Чаще всего читатели почему-то в первую очередь стремятся узнать норму показателя, не вникая в суть проблемы. Наверное, чтобы сопоставить значения с результатом анализа крови, полученного на руки, а потом уже разбираться: что да к чему. Возможно, придется несколько разочаровать излишне любопытных: любые источники могут сообщить лишь ориентировочные нормы – они зависят от метода проведения исследования, а также от референсных интервалов, принятых конкретной лабораторией (в которой, кстати, и следует уточнять варианты ответов). Тем не менее, желание читателей – закон, поэтому, наверное, стоит удовлетворить интерес нашей уважаемой публики и, прежде чем рассказать об антителах к циклическому цитруллиновому пептиду, предоставить значения их нормы.

Например, ответ после проведенного исследования АЦЦП:

• Иммунофлюоресцентным методом может быть следующим: «отрицательно» – это значит, до 5 Ед/мл (норма). Вместе с тем, пороговые значения АЦЦП = 5 Ед/мл дает основание продолжить обследование пациента;
• С помощью хемилюминисцентного иммуноанализа – до 17 Ед/мл.

При проведении тестирования методом иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием тест-систем 2 поколения («золотой» стандарт для выявления АЦЦП) можно ожидать несколько иные результаты:

Расшифровка результатов

Безусловно, расшифровкой и интерпретацией результатов, как и в случаях других лабораторных исследований, занимается врач, однако бессмысленно делать из этого секрет: заинтересованные все равно начнут поиски источников знаний, поэтому целесообразно привести основные положения:

• Определение АТ к ЦЦП заметно увеличивает вероятность диагностики такого серьезного патологического процесса, как ревматоидный артрит. В стадии раннего РА выявление АЦЦП показывает (вкупе с другими тестами – РФ) довольно высокую чувствительность (80 – 85%);

• Изучение титра anti-CCP и сличение результатов с характером болезни и воспалительного процесса следует проводить, руководствуясь классификационными диагностическими критериями РА (ACR/EULAR). Однако, как правило, резко повышенный титр в анализе крови соответствует высокой активности процесса, прогрессированию симптомов и тяжелому течению заболевания;
• Отрицательное значение результатов, наоборот, обнадеживает: риск заболеть РА невелик, но коль такое случиться, то процесс будет протекать медленно и не столь болезненно;
• Исследование АССР рекомендуется проводить с другими лабораторными показателями: РФ, конечно, антинуклеарным фактором, а также HLA-типированием с целью выявления антигена HLA-B27 (маркер болезни Бехтерева – анкилозирующего спондилита).

И все же, хочется лишний раз напомнить читателям, что разбираться, где «положительно», а где «отрицательно», опираясь на количественные значения АЦЦП, приведенные в различных источниках, не очень полезно. Ответы на вопросы в отношении нормы следует искать в лаборатории, которая производила тестирование биологического материала.

Антитела к ЦЦП

Иммуноглобулины, продуцируемые в ответ на протеины, содержащие цитруллин, относятся, в основном, к классу G (IgG). Они проявляют довольно высокую специфичность и определяются у 80 – 90% пациентов, которые пока не особо подозревают о развитии РА, можно сказать, задолго до дебюта болезни, еще на доклинической стадии.

Как известно, ревматоидный артрит относят к весьма распространенным системным патологическим процессам аутоиммунного характера, поражающим до 2% жителей планеты. Однако симптомы, проявляющиеся при ревматоидном артрите, могут быть свидетельством других ревматических заболеваний, что затрудняет дифференциальную диагностику.

A-CCP обнаруживаются намного чаще и раньше, нежели привычный для всех маркер, который называют ревматоидным фактором (РФ). К его исследованию в первую очередь прибегают при подозрении на РА, но он подает сигнал о патологических изменениях только спустя некоторое время (≈ 45 дней) от начала их развития. Исследование АЦЦП показывает не только разгар болезни, анализ крови, выявляющий АЦЦП (титр – повышен), может сигнализировать о приближающейся опасности за год-два, что весьма существенно в плане выявления болезни на начальном этапе и ее раннего лечения, пока в суставах не произошли необратимые дегенеративные и деструктивные изменения.

Сегодня – это самый новый метод диагностики РА

Анализ крови, предусматривающий определение и исследование антител к циклическому цитруллиновому пептиду (АЦЦП), приобрел самую большую популярность в числе новых разработок и методик. Данный способ диагностики ревматоидного артрита на сегодняшний день занял место второго иммунологического стандарта вслед за ревматоидным фактором, который пока занимает лидирующее положение, ввиду простоты проведения и доступности теста. Изученные еще в середине минувшего столетия представители данного разряда (антиперинуклеарный фактор и антикератиновые антитела) до внедрения методов иммуноферментного анализа (ИФА) не очень-то широко использовались в лабораторной диагностике. ИФА дал возможность АЦЦП проявить себя в качестве отличного диагноста РА. Значимость данного анализа состоит в:

1. Продукции и появлении в сыворотке крови иммуноглобулинов, направленных на циклический цитруллинированный пептид (линейные пептиды не обеспечивают столь высокую чувствительность теста) в плазме крови приблизительно за год до дебюта болезни (чувствительность анализа в самом раннем периоде развития процесса доходит до 75 – 80%);
2. Высокой специфичности именно при наличии ревматоидного артрита (до 90 – 95%);
3. Выявлении данных иммуноглобулинов у пациентов, имеющих отрицательный результат по ревматоидному фактору, то есть, человек кровь сдал, исследование на РФ провели, но ничего подозрительного не нашли (значение РФ – отрицательно либо не превышает допустимую норму, если анализ количественный);
4. Применении теста на АЦЦП в прогностическом плане (сильно повышенный показатель заставляет думать о более тяжелой форме РА).

Таким образом, анализ крови, занимающийся поиском антител к циклическому цитруллинированному пептиду, пока не назначают всем подряд. Ввиду того, что в идеале он проводится с помощью иммуноферментного анализа, лаборатория должна располагать оборудованием и тестирующими системами для данного исследования. Направляют пациента в лабораторию с подобной целью, если к этому есть показания:

• Подозрение на развитие ревматоидного артрита (наряду с другими биохимическими тестами и, прежде всего – РФ);
• Вычисление степени риска развития РА, если болезнь имеет место у родственников;
• Мониторинг и прогнозирование течения уже установленного РА;
• Определение качества (эффективности) лечения.

Повышенный титр антител к ЦЦП, безусловно, в первую очередь свидетельствует о «зарождении» или развитии ревматоидного артрита. Однако иногда, если результат повышен, но никаких больше признаков развивающегося РА не отмечено, врач может подозревать и другую патологию соединительной ткани, например, системную красную волчанку (СКВ).

Как нашли антигены-мишени

Открытие цитруллинированных антигенов, а также иммуноглобулинов, направленных на их уничтожение, дало огромную пользу в деле диагностики отдельных заболеваний. Антигены (АГ), содержащие цитруллин, были распознаны в ходе поиска, а затем и изучения специфических маркеров ревматоидного артрита (антикератиновые АТ – АКА, которые стали исходной позицией в этом деле). Однако при ревматоидном артрите, как и в случае многих других состояний, прежде чем патологический процесс заявит о себе массой неприятных симптомов, что-то должно произойти в организме (при ревматоидном артрите изменения, прежде всего, коснутся суставов, хотя следует напомнить: существуют и внесуставные варианты РА).

При проведении исследования было установлено, что АТ против кератина замечают только те протеины, которые содержат цитруллин, (например, филаггрин – он и является антигеном-мишенью для АКА), тогда как на другие белки – не реагируют. Однако, как оказалось, филаггрина в суставах, ровно, как и в прочих внутренних органах, никогда не бывает, его можно найти только в эпителии, который подвергается ороговению. Тогда в чем же дело? Дальнейшие исследования позволили ответить на этот вопрос: антикератиновые антитела различают только цитруллинированные филаггрины, другие формы не замечают. Позже было установлено, что эти АТ способны «узнать» и антигены ЦЦП. Сам процесс цитрулинизации может представлять собой переход аргинина в цитруллин через удаление аминогруппы из его молекулы (дезаминирование).

Между тем, сама реакция цитруллинизации не является специфичной при ревматоидном артрите, да и вообще, она не свойственна протеинам синовии. Подобная реакция может происходить в различных тканях при воспалении, программируемой (генетически) гибели клеток – апоптозе, метаплазии, клеточной перестройке в тканях в процессе старения. А вот от того, насколько, в какой степени, в белках произошла цитруллинизация, зависит ответная реакция системы иммунитета, которая напрямую связана с продукцией АЦЦП. Например, такую вредную привычку, как курение, давно подозревали в том, что она провоцирует развитие ревматоидного артрита. И действительно – в легочной соединительной ткани увеличивается цитруллинирование антигенов, формирование антител к циклическому цитруллинированному пептиду и других аутоантител этого разряда (anti-цитруллиновых).

В процессе изучения антигенов-мишеней было установлено, что распознаваемые при ревматоидном артрите аутоантитела, по большей части, представляют собой цитруллинированные «осколки» различных протеинов, в том числе, филаггрина, о котором речь шла выше, виментина, кератина, фибриногена. Кстати, фибриноген и фибрин тоже относят к цитруллинированным АГ. Кроме этого, в ходе экспериментов замечена кросс-реактивность (перекрестная реакция) между филаггрином и цитруллинированным фибрином, что дает возможность последнему запускать и ускорять продукцию АЦЦП к данным аминокислотам, ведь концентрация цитруллинированного фибрина во внутреннем слое суставной сумки (синовиальной оболочке) достаточно высока при воспалении.