Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз

Что такое гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз?

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ) — это редкое, опасное для жизни состояние, вызванное сверхактивной аномальной реакцией иммунной системы. Иммунная система — естественная система защиты организма от чужеродных или вторгающихся организмов или веществ. Иммунная система — сложная сеть клеток, тканей, органов и белков, которые работают вместе, чтобы поддерживать здоровье тела. При ГЛГ иммунная система реагирует на стимул или «спусковой механизм», часто на инфекцию, но реакция неэффективна и ненормальна. Эта неэффективная, ненормальная реакция вызывает множество признаков и симптомов, которые, если их не лечить, потенциально могут стать опасными для жизни. Некоторые больные могут иметь генетическую предрасположенность к развитию гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза. Она называется первичной или семейной формой. У других заболевание возникает спорадически, обычно при наличии предрасполагающего состояния или расстройства. Она называется вторичной формой. Вторичные формы встречаются чаще, чем семейные. Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз чаще всего поражает младенцев от рождения до 18 месяцев, но может поражать людей любого возраста. Ранняя диагностика и быстрое лечение очень важны.

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ) — это состояние, имеющее разные причины. Есть несколько названий, используемых для описания этого состояния. Семейный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (семейный ГЛГ) относится к генетическим формам, которые вызваны аномальным вариантом гена. По состоянию на апрель 2018 года в качестве причин были идентифицированы аномалии нескольких генов. Синдром активации макрофагов (САМ) — термин, используемый для описания гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза, который возникает у людей с аутоиммунным или аутовоспалительным заболеванием. Она разновидность вторичного ГЛГ. Заболевания, наиболее часто связанные с САМ, — ювенильный системный артрит, болезнь Стилла взрослых и системная красная волчанка.

Признаки и симптомы

Начало и тяжесть гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза могут сильно различаться от одного человека к другому. Развивающиеся специфические симптомы также могут сильно различаться, хотя заболевание часто вызывает поражение нескольких органов. Обычно у больных развивается лихорадка, сыпь, увеличивается печень (гепатомегалия) и увеличивается селезенка (спленомегалия). Лихорадка может быть продолжительной и стойкой, часто без ответа на антибиотики. Иногда лимфатические узлы также увеличиваются (лимфаденопатия). Лимфатические узлы являются частью лимфатической системы, кровеносной сети сосудов, протоков и узлов, которые фильтруют и распределяют определенные богатые белком (лимфатические) и кровяные клетки по всему телу. Лимфатические узлы — небольшие структуры, расположенные группами по всему телу, помогающие фильтровать или выводить из организма вредные вещества.

Эти начальные признаки и симптомы описываются как неспецифические. Это означает, что эти признаки и симптомы являются общими для многих других заболеваний или состояний, что может затруднить постановку правильного диагноза.

У больных также может быть низкий уровень циркулирующих эритроцитов (анемия) и низкий уровень циркулирующих тромбоцитов (тромбоцитопения). Красные кровяные тельца доставляют кислород в организм, а тромбоциты позволяют организму образовывать сгустки (тромбы), останавливающие кровотечение. Больные анемией могут испытывать усталость, повышенную потребность во сне, слабость, головокружение, раздражительность, головные боли, бледность кожи, затрудненное дыхание (одышку) и проблемы с сердцем. Больные с тромбоцитопенией более восприимчивы к образованию синяков после минимальных травм и к спонтанному кровотечению из слизистых оболочек, особенно из десен и носа.

У некоторых больных могут развиваться неврологические симптомы, включая эпилепсию, изменения психического статуса и раздражительность, паралич определенных черепных нервов и проблемы с координацией произвольных движений (атаксия). У больных есть риск развития синдрома задней обратимой энцефалопатии, который вызывает быстрое появление головных болей, измененное сознание, судороги и нарушения зрения. Неврологические проблемы чаще всего встречаются при семейном гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе.

Дополнительные симптомы могут возникать в зависимости от конкретной системы органов человека. Эти симптомы могут включать значительные проблемы с дыханием (дисфункция легких), серьезное низкое кровяное давление (гипотония), воспаление печени (гепатит), дисфункцию почек, пожелтение кожи и белков глаз (желтуха), отек из-за скопления жидкости, вздутие живота из-за скопления жидкости (асцит брюшной полости) и различные кожные проблемы, включая распространенное покраснение кожи из-за воспаления (эритродермия), сыпь, пятна крови (пурпура) и крошечные пятна на коже (петехии).

Причины и факторы риска

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз подразделяется на первичную и вторичную (приобретенную) формы. Состояние возникает в результате неэффективной, аномальной реакции иммунной системы на стимул или «спусковой крючок». Основные механизмы, вызывающие развитие признаков и симптомов, сложны. Наблюдается перепроизводство и гиперактивность клеток иммунной системы, называемых гистиоцитами и Т-клетками. Это типы лейкоцитов, которые являются первичной клеткой иммунной системы и помогают организму бороться с инфекцией.

Гистиоциты (также называемые макрофагами) — это большие фагоцитарные клетки, которые обычно играют роль в реакции на инфекцию и травму. Фагоцитарная клетка — это любая клетка-мусорщик, которая поглощает и уничтожает вторгшиеся микроорганизмы или клеточный мусор. Макрофаги также секретируют цитокины, белки, которые стимулируют или подавляют другие клетки иммунной системы и способствуют воспалению в ответ на болезнь. Чрезмерное производство цитокинов в конечном итоге приведет к серьезному повреждению тканей. Макрофаги также могут по ошибке поглощать и разрушать здоровые ткани, включая здоровые клетки крови, что называется гемофагоцитозом. Цитотоксические лимфоциты, в состав которых входят Т-клетки и естественные клетки-киллеры, не функционируют должным образом. Эти клетки устраняют другие клетки, которые повреждены, подвержены стрессу или инфицированы. При ГЛГ, цитотоксические лимфоциты не могут уничтожить активированные макрофаги, что позволяет им ненормально накапливаться в органах и тканях тела, что дополнительно активирует этот неэффективный иммунный ответ. Эти аномалии иммунной системы вызывают чрезмерное воспаление и разрушение тканей, которые характеризуют это состояние.

— Первичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз.

Первичная форма ГЛГ связана с аномальными вариантами в определенных генах. Гены предоставляют инструкции по созданию белков, которые играют решающую роль во многих функциях организма. Когда происходит мутация гена, белковый продукт может быть неисправным, неэффективным, отсутствовать или продуцироваться в избытке. В зависимости от функций конкретного белка это может повлиять на многие системы органов тела.

Идентифицировано по крайней мере четыре различных гена, которые приводят к генетической предрасположенности к развитию ГЛГ. Генетическая предрасположенность означает, что у человека есть ген или гены определенного расстройства, но расстройство не разовьется, если другие факторы не помогут спровоцировать расстройство. Были Четыре ген, которые были идентифицированы — это PRF1 (семейный гемофагоцитарный лимфоцитоз 2 типа), UNC13D (семейный гемофагоцитарный лимфоцитоз 3 типа), STX11 (семейный гемофагоцитарный лимфоцитоз 4 типа и STXBP2 (семейный гемофагоцитарный лимфоцитоз 1 типа).

Эти гены производят белки, играющие важную роль в иммунной системе. Они играют роль в отключении или уничтожении активированных иммунных клеток, когда они больше не нужны. Из-за вариаций (мутаций) в этих генах гены не производят достаточного количества или производят неэффективные версии этих белков. В результате активированные иммунные клетки, которые обычно должны быть отключены или уничтожены, сохраняются и продолжают работать, в конечном итоге повреждая здоровые клетки и ткани.

Генетические заболевания определяются комбинацией генов определенного признака, которые находятся на хромосомах, полученных от отца и матери. Нарушения, унаследованные по рецессивному паттерну, возникают, когда человек наследует один и тот же вариантный ген одного и того же признака от каждого родителя. Если человек получает один нормальный ген и один ген заболевания, он будет носителем болезни, но обычно бессимптомным. Риск для двух родителей-носителей передать дефектный ген и, следовательно, иметь больного ребенка, составляет 25% при каждой беременности. Риск иметь ребенка, который будет носителем, как и родители, составляет 50% при каждой беременности. Вероятность того, что ребенок получит нормальные гены от обоих родителей и будет генетически нормальным по данному признаку, составляет 25%. Риск одинаков для мужчин и женщин.

У некоторых людей могут быть разные варианты, влияющие на каждую копию одного из генов заболевания (сложные гетерозиготы), в то время как другие люди могут иметь дигенное наследование. Дигенное наследование означает, что у них есть аномальный вариант в двух разных генах, о которых известно, что они связаны с гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом.

У некоторых больных гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз является частью более широкого генетического заболевания. Эти расстройства включают синдром Грисцелли 2 типа, синдром Чедиака-Хигаси, Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром, дефицит интерлейкин-2-индуцируемой Т-клеточной киназы, дефицит CD27, синдром Германского-Пудлака, лизинурическая непереносимость белка и хроническую гранулематозную болезнь. У некоторых больных гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз может быть единственной клинической проблемой.

— Вторичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз.

У лиц с вторичным (или приобретенным) ГЛГ заболевание развивается из-за повышенного патологического ответа иммунной системы, возникающего по неизвестным причинам. Семейный анамнез этого заболевания отсутствует, и невозможно идентифицировать известные генетические факторы. Состояния, которые могут привести к вторичному гемофагоцитарному лимфогистиоцитозу, включают вирусные инфекции, особенно вирус Эпштейна-Барра, другие инфекции, включая бактериальные, вирусные и грибковые инфекции, ослабленную или подавленную иммунную систему, аутоиммунные заболевания, аутовоспалительные заболевания, ревматологические заболевания, такие как ювенильный идиопатический артрит, метаболические нарушения. и рак, такой как неходжкинская лимфома.

Точный способ, которым эти предрасполагающие состояния вызывают признаки и симптомы, и, в частности, как они вызывают неэффективный, аномальный иммунный ответ при гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе, полностью не изучены.

Затронутые группы населения

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз чаще всего поражает младенцев или детей младшего возраста, но может поражать людей любого возраста. Заболевание поражает мальчиков и девочек в равной степени. Взрослых мужчин несколько чаще, чем женщин. Точная частота и распространенность неизвестны. Редкие расстройства часто ошибочно диагностируются или не диагностируются, что затрудняет определение истинной частоты среди населения в целом. Около 25% людей с этим заболеванием имеют семейную форму.

Близкие по симптомам расстройства

Симптомы следующих заболеваний могут быть похожи на симптомы гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза, и очень важно отличить эти нарушения от него.

Есть много различных состояний, которые могут иметь признаки и симптомы, подобные тем, которые наблюдаются при гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе. К ним относятся

• синдром Ди Георга (Ди Джорджи);
• болезнь Кавасаки;
• туберкулез;
• лейшманиоз;
• синдром полиорганной дисфункции;
• энцефалит;
• лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром);
• аутоиммунный лимфопролиферативный синдром;
• тромботическая тромбоцитопения пурпура;
• гемолитико-уремический синдром.

Болезни печени и некоторые инфекции также могут напоминать гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз.

Диагностика

Диагноз основывается на выявлении характерных симптомов, подробном анамнезе пациента, тщательной клинической оценке и различных специализированных тестах. Были опубликованы рекомендации, в которых подробно описаны критерии, необходимые для диагностики ГЛГ. Если присутствуют пять из следующих восьми симптомов, можно поставить клинический диагноз.

Эти восемь симптомов включают:

• лихорадку;
• увеличение селезенки (спленомегалия);
• низкий уровень эритроцитов, лейкоцитов или тромбоцитов (цитопения);
• аномально высокий уровень жира, называемого триглицеридом, в крови (гипертриглицеридемия) или низкий уровень определенного белка свертывания крови (гипофибриногенемия);
• разрушение клеток крови макрофагами (гемофагоцитоз) в костном мозге;
• низкая или отсутствующая активность естественных клеток-киллеров;
• аномально высокий уровень в крови белка, связывающегося с железом (ферритинемия);
• повышенный уровень растворимого рецептора интерлейкина-2 (sCD25), специализированного белка, который накапливается в крови при стимуляции иммунной системы.

Поскольку симптомы гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза неспецифичны, больные часто могли пережить длительное заболевание и быть госпитализированы до постановки диагноза.

—​ Анализы.

Врачи могут назначить анализы крови для определения общего количества кровяных телец, которые позволят измерить уровни эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов. Анализы крови также могут выявить аномально высокий уровень ферритина или высокий уровень триглицеридов. Врачи также могут использовать анализы крови для поиска признаков инфекции в крови и проводить тесты, чтобы определить, насколько хорошо кровь свертывается (исследования коагуляции). Врачи также могут назначить тесты, которые могут оценить здоровье и функцию печени.

Иногда можно провести биопсию костного мозга (хирургическое удаление и микроскопическое исследование образца ткани) и изучить ее на предмет признаков гемофагоцитоза, признаков инфекции или инфекционных организмов, а также скопления макрофагов.

Молекулярно-генетическое тестирование может подтвердить диагноз гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза у некоторых пациентов. Молекулярно-генетическое тестирование может обнаружить мутации в одном из четырех конкретных генов, которые, как известно, вызывают семейные формы этого расстройства, но доступно только в качестве диагностической услуги в специализированных лабораториях.

Стандартные методы лечения

Лечение гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза направлено на устранение конкретных симптомов, которые проявляются у каждого человека. Лечение может потребовать скоординированных усилий команды специалистов. Педиатры, специалисты по диагностике и лечению заболеваний крови (гематологи), специалисты по диагностике и лечению рака (онкологи), специалисты по диагностике и лечению заболеваний иммунной системы (иммунологи), генетики (для семейных форм), социальные работники и другие специалисты здравоохранения могут нуждаться в систематическом и комплексном планировании лечения. Психосоциальная поддержка также важна для всей семьи. Генетическое консультирование может быть полезным для пострадавших и их семей.

Конкретные терапевтические процедуры и вмешательства могут варьироваться в зависимости от множества факторов, таких как основная причина; наличие или отсутствие определенных симптомов; общая тяжесть симптомов и расстройства; возраст и общее состояние здоровья человека; и/или другие элементы. Решения относительно использования конкретных схем приема лекарств и/или других методов лечения должны приниматься врачами и другими членами медицинской бригады после тщательной консультации с пациентом, исходя из специфики его случая; тщательное обсуждение потенциальных преимуществ и рисков, включая возможные побочные и долгосрочные эффекты; предпочтения пациентов; и другие соответствующие факторы.

Пострадавшие, общее состояние здоровья которых достаточно крепкое, могут пройти курс лечения основного заболевания, например, лекарственные препараты для лечения основной инфекции или соответствующее лечение аутоиммунных заболеваний или рака. Лечение основного заболевания может устранить «спусковой крючок», который привел к аномальному ответу иммунной системы.

Пострадавшие, состояние здоровья которых ухудшается, нуждаются в немедленном лечении, специфическом для ГЛГ. В 1994 году Histiocyte Society опубликовало рекомендации по лечению этого заболевания (HLA-94). Также были опубликованы исследования 2004 года (HLA-2004), которые немного отличались.

Эти схемы лечения включают химиотерапию и препараты, подавляющие активность иммунной системы (иммунодепрессанты). Они нацелены на гиперактивные клетки иммунной системы и разрушают их, уменьшая опасное для жизни воспаление, которое характерно для гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза.

После первоначального лечения, которое длится около 8 недель, больных постепенно переводят с приема других лекарств. Если пострадавшие плохо отреагировали на это лечение, может быть рекомендована трансплантация аллогенных стволовых клеток. Это лечение также рекомендуется людям с мутациями известных генов ГЛГ, поражением центральной нервной системы и раком крови (гематологическое злокачественное новообразование), которое не поддается лечению.

Аллогенная трансплантация стволовых клеток — это процедура, при которой стволовые клетки пострадавшего человека заменяются стволовыми клетками подходящего здорового донора. Стволовые клетки — особые клетки костного мозга, производящие различные типы клеток крови (например, красные кровяные тельца, лейкоциты, тромбоциты).

Больные проходят высокие дозы химиотерапии или облучения, чтобы уничтожить стволовые клетки. Затем стволовые клетки заменяются клетками донора. Трансплантация аллогенных стволовых клеток — процедура с высоким риском и потенциальными побочными эффектами.

Некоторым больным может потребоваться переливание крови, поскольку у них низкий уровень циркулирующих эритроцитов или тромбоцитов. Некоторые врачи могут рекомендовать антибиотики для предотвращения развития инфекции (профилактическая терапия).

В 2018 году Гамифант (эмапалумаб) был одобрен для лечения педиатрических и взрослых пациентов с первичным ГЛГ, у которых имеется рефрактерное, рецидивирующее или прогрессирующее заболевание или которые не переносят традиционную терапию ГЛГ.

Прогноз

Общая летальность составляет 50%. К неблагоприятным прогностическим факторам относились ГЛГ, ассоциированный со злокачественными новообразованиями, при этом половина пациентов умирала через 1,4 месяца по сравнению с 22,8 месяцами для пациентов с ГЛГ, не связанным с опухолью.

Вторичный ГЛГ у некоторых может купироваться самостоятельно, поскольку пациенты могут полностью выздороветь после получения только поддерживающего лечения (например, только внутривенного введения иммуноглобулина). Однако длительная ремиссия без применения цитотоксической и иммуносупрессивной терапии маловероятна у большинства взрослых с ГЛГ и у пациентов с поражением центральной нервной системы (головного и/или спинного мозга).