Болезнь Гоше

Что такое болезнь Гоше?

Болезнь Гоше (сфинголипидоз) — это редкое наследственное нарушение обмена веществ, при котором дефицит фермента глюкоцереброзидазы приводит к накоплению вредных количеств определенных жиров (липидов), в частности гликолипидного глюкоцереброзида, по всему организму, особенно в костном мозге, селезенке и печени.

Симптомы и физические признаки, связанные с болезнью Гоше, значительно варьируются от пациента к пациенту. У некоторых людей мало симптомов или они вообще отсутствуют; у других могут быть серьезные осложнения. Общие проявления заболевания включают аномально увеличенную печень и/или селезенку (гепатоспленомегалию), низкий уровень циркулирующих эритроцитов (анемию), низкий уровень тромбоцитов (тромбоцитопению) и скелетные аномалии. Тромбоциты — это клетки крови, способствующие свертыванию крови, и у пациентов с тромбоцитопенией могут возникнуть проблемы с кровотечением.

Есть три основные формы болезни Гоше, отличающиеся отсутствием или наличием и степенью неврологических осложнений. Все три формы заболевания наследуются по аутосомно-рецессивному типу.

Болезнь Гоше классифицируется как лизосомная болезнь накопления (ЛБН). Лизосомы являются основными пищеварительными единицами в клетках. Ферменты в лизосомах расщепляют или «переваривают» питательные вещества, включая некоторые сложные углеводы и жиры. При болезни Гоше определенный сахар (глюкоза), содержащий жир, известный как гликолипиды, ненормально накапливается в организме из-за недостатка фермента, глюкоцереброзидазы. Такое накопление липидов приводит к различным симптомам или физическим признакам, связанным с лизосомной болезнью накопления. Болезнь Гоше является вторым наиболее распространенным типом лизосомного нарушения накопления (болезнь Фабри является наиболее распространенным ЛБН).

Признаки и симптомы

Исследователи идентифицировали три различные формы болезни Гоше, разделенные отсутствием (тип 1) или наличием и степенью (тип 2 или тип 3) неврологических осложнений. Дополнительные формы болезни Гоше включают перинатально-летальную форму и сердечно-сосудистую форму. Специфические симптомы, присутствующие у людей с заболеванием, сильно различаются. Некоторые больные имеют мало симптомов, некоторые не имеют симптомов (бессимптомные носители); другие испытывают хронические, а иногда и тяжелые осложнения.

Болезнь Гоше 1-го типа также известна как ненейропатическая, поскольку она не затрагивает центральную нервную систему (головной и спинной мозг). Болезнь Гоше 1-го типа является наиболее распространенной формой заболевания. Большинство людей с заболеванием 1-го типа испытывают легкие кровоподтеки из-за низкого уровня клеток свертывания крови, известных как тромбоциты (тромбоцитопения), хроническую усталость из-за низкого уровня циркулирующих эритроцитов (анемия) и аномально увеличенной печени и/или селезенки (гепатоспленомегалия). Пострадавшие люди могут также испытывать недостаток кровоснабжения к различным костям тела, что приводит к тупой или интенсивной боли в костях, дегенерации и деформации пораженных костей, истончению и ослаблению костей (остеопорозу). Такие нарушения скелета приводят к повышенной подверженности переломам.

Болезнь Гоше 2-го типа, также известная как острая нейронопатическая болезнь Гоше, встречается у новорожденных и младенцев и характеризуется неврологическими осложнениями из-за ненормального накопления глюкоцереброзида в мозге. Увеличение селезенки (спленомегалия) часто является первым симптомом и может проявиться в возрасте до 6 месяцев. Увеличение печени (гепатомегалия) не всегда очевидно. Пострадавшие дети могут потерять ранее приобретенные двигательные навыки и проявлять низкий мышечный тонус (гипотонию), непроизвольные мышечные спазмы (спастичность), которые приводят к медленным, жестким движениям рук и ног и косоглазию. Кроме того, пострадавшие дети могут испытывать:

• трудности с глотанием (дисфагия), что может привести к трудностям при кормлении;
• неправильное расположение или изгиб шеи (ретрофлексия);
• неспособность набрать вес и расти с ожидаемой скоростью (неспособность развиваться);
• свистящее шумное дыхание (стридорозное дыхание) из-за сокращения мышц голосового аппарата (спазм гортани).

Также могут возникнуть анемия и тромбоцитопения.

Заболевание 2-го типа часто прогрессирует до опасных для жизни осложнений, таких как респираторный дистресс синдром новорожденных или аспирационная пневмония. Тяжело больные новорожденные могут испытывать кожные аномалии и генерализованный отек со смертью в первые несколько недель жизни. У некоторых детей с болезнью Гоше 2-го типа продолжительность жизни значительно сокращается, причем смерть обычно наступает между 1 и 3 годами жизни.

Болезнь Гоше 3-го типа, также известная как хроническая нейронопатическая болезнь Гоше, возникает в течение первого десятилетия жизни. В дополнение к аномалиям крови и кости, о которых говорилось выше, у больных людей развиваются неврологические осложнения, которые развиваются и прогрессируют медленнее, чем при расстройстве 2-го типа. Сопутствующие неврологические осложнения включают:

• ухудшение психики;
• неспособность координировать произвольные движения (атаксия);
• короткие, похожие на шок мышечные спазмы рук, ног или всего тела (миоклонические приступы).

У некоторых пациентов с заболеванием 3-го типа могут возникнуть трудности при перемещении глаз из стороны в сторону (паралич горизонтального взгляда). Пациенты с болезнью 3-го типа также могут иметь паралич вертикального взгляда, который обычно возникает позже, чем горизонтальный. У значительной части пациентов также развивается болезнь легких (интерстициальная болезнь легких). У пациентов с расстройством 3-го типа может быть широкая вариабельность проявления и клинического течения. Некоторые больные пациенты могут дожить до подросткового возраста или до возраста 20 лет, в то время как другие живут гораздо дольше (30-40 лет). При возрастающих трудностях больным может потребоваться помощь в выполнении повседневных задач (например, с питанием, купанием и передвижением).

Перинатально-летальная форма или болезнь Гоше плода/новорожденного встречается менее чем у 5% пациентов. Этот тип очень тяжелый и связан со смертью в возрасте до 3 месяцев или даже в утробе матери. Плод/новорожденный может иметь широко распространенный отек кожи, приводящий к накоплению жидкости в легких, сердце или под кожей. Другие симптомы включают кровотечение внутри черепа (внутричерепное кровоизлияние), шелушение кожи (небулезная ихтиозиформная эритродема) с красноватым внешним видом и фиксацией суставов в изогнутом положении (врожденный множественный артрогрипоз).

Сердечно-сосудистая форма характеризуется поражением ЦНС, например, с трудностью инициирования движения глаз в желаемых направлениях (глазодвигательная апраксия). Другие симптомы включают кальцификацию митрального и аортального клапана, непрозрачность роговицы и легкую спленомегалию. Отложения кальция на сердце могут снизить приток крови к этим клапанам и повысить артериальное давление. Может также присутствовать сверхъядерная офтальмоплегия, которая вызывает проблемы с равновесием, ходьбой и мышлением. Связанные с сердцем осложнения и связанные с этим неврологические проблемы приводят к сокращению продолжительности жизни.

Причины

Заболевание вызывается изменениями (мутациями) в гене GBA.

Все три формы болезни Гоше наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Человеческие черты, включая классические генетические заболевания, являются продуктом взаимодействия двух генов, один из которых получен от отца, а другой — от матери.

Рецессивные генетические нарушения возникают, когда человек наследует ненормальный ген от каждого родителя. Если человек получает от каждого родителя один нормальный ген и один ненормальный ген заболевания, человек будет носителем расстройства, но обычно бессимптомным. Риск того, что двое родителей-носителей оба передадут аномальный ген и, следовательно, заразят ребенка, составляет 25% при каждой беременности. Риск родить ребенка, который будет являться носителем, как и родители, составляет 50% с каждой беременностью. Вероятность для ребенка получить нормальные гены от обоих родителей составляет 25%. Риск одинаков для мужчин и женщин.

Затронутые группы населения

Все формы болезни Гоше поражают мужчин и женщин в равных количествах. Заболевание 1-го типа является наиболее распространенным типом, на его долю приходится более 90 процентов случаев среди европеоидной расы. У больных с расстройством 1-го типа обычно симптомы появляются в подростковом возрасте, но возраст начала варьируется от детского до зрелого возраста. Возраст начала болезни Гоше 2-го типа — раннее детство. Возраст начала болезни Гоше 3-го типа варьируется, но расстройство обычно начинается в детстве или в подростковом возрасте. Частота невропатических форм болезни Гоше, то есть доля таких случаев, выше среди не европеоидной расы.

В Штатах приблизительно 6000 человек с болезнью Гоше. В России неизвестно. Расстройство является наиболее распространенным генетическим заболеванием лиц еврейского происхождения ашкеназий, где заболеваемость может достигать 1 на 450 рождений. Этническая распространенность, связанная с болезнью Гоше 2-го или 3-го типа, отсутствует. Однако существует подтип болезни Гоше 3-го типа, который встречается с большей частотой в регионе Норрботтен в Швеции (болезнь Гоше Норрботтена). По оценкам, распространенность среди шведского населения Норрботтена составляет 1 на 50 000 человек.

Диагностика

Диагноз болезни Гоше следует рассматривать у лиц с необъяснимой анемией и легкими ушибами, особенно если у них наблюдаются увеличение селезенки и печени и переломы. Диагноз заболевания может быть подтвержден тщательной клинической оценкой и различными специализированными тестами, в частности тестами (например, ферментным анализом), которые измеряют активность кислой бета-глюкозидазы в лейкоцитах или клетках кожи (фибробластах) и генетическим (ДНК) анализом причинных генных дефектов (мутаций). Примечание: ферментный тест не может надежно обнаружить носителей.

Тест на ферментный анализ — это стандартный инструмент, используемый врачами для диагностики кого-то, у кого, как считается, есть болезнь Гоше, поскольку обычно у этих пациентов низкая активность ферментов глюкоцереброзидазы. Если результаты немного низкие, то врач должен направить человека на генетическое тестирование на наличие мутаций в гене GBA. Генетическое тестирование проводится посредством крови или слюны. Выявление двух причинных дефектов генов в сочетании с результатами ферментных тестов подтверждает диагноз заболевания. Лица, у которых выявлен только один дефект гена, могут быть носителями или, при наличии низкой бета-глюкозидазы, могут быть поражены вторым дефектом гена (мутацией), который не был обнаружен. В этой ситуации пациент может быть направлен к соответствующему генетическому специалисту. Анализ ДНК идентифицирует людей, несущих мутацию в гене GBA, которые могут передать мутацию детям.

Пренатальная диагностика болезни Гоше возможна, если в семье присутствует известная мутация гена GBA. Тестирование может проводиться с помощью амниоцентеза или взятия проб ворсин хориона (БВХ), но это редко, если нет семейной истории болезни Гоше 2-го типа. Во время амниоцентеза образец жидкости, которая окружает плод (амниотическая жидкость), удаляется и анализируется, тогда как БВХ включает в себя удаление образцов ткани из части плацента. Пренатальный диагноз может подтвердить определенный диагноз заболевания, но не определяет тип.

Стандартные методы лечения

Основная цель терапии — улучшить качество жизни пациентов, позволяя им выполнять свою обычную повседневную деятельность, например, работать без ощущения чрезмерной усталости или нормально ходить, не испытывая боли в суставах. Другие цели включают предотвращение тяжелых осложнений, таких как снижение плотности кости до истончения, ослабление костей (остеопороз) и легких переломов или одышки из-за снижения функции легких. Нормализация роста ребенка для достижения им нормального роста также может быть целью терапии в течение нескольких лет лечения и достижения нормального начала полового созревания.

Лечение индивидуально для каждого пациента в зависимости от типа заболевания. Болезнь Гоше 1 типа считается излечимой и легкой, поскольку не включает неврологические симптомы, так как мозг не поражен. 2 тип не считается излечимым на данный момент из-за быстрого и необратимого повреждения головного мозга в младенческом возрасте. 3 тип все еще включает неврологическое повреждение, но эти симптомы прогрессируют медленнее, чем при 2 типе. Существуют современные FDA-одобренные варианты лекарственной терапии, которые включают ферментозаместительную терапию (ФЗТ) и субстрат-восстановительную терапию (СВТ).

Ферментозаместительная терапия (ФЗТ) оказалась эффективной для больных с 1 типом патологии. При исследованиях ФЗТ улучшалась анемия и низкий уровень тромбоцитов, значительно сокращалась увеличенная печень и селезенка, улучшались показатели скелета. Эти системные проявления также улучшаются у лиц с болезнью Гоше типов 2 и 3, которые проходят ФЗТ. Однако, ФЗТ не эффективен в терапии некоторых неврологических симптомов, связанных с болезнью Гоше типов 2 и 3.

ФЗТ предоставляется каждые 2 недели путем внутривенных инфузий либо в инфузионных центрах, в Национальном центре лечения болезни Гоше, либо на дому путем помощи члена семьи/друга или медсестры по уходу на дому. Три текущих одобренных FDA препарата ФЗТ включают имиглюцеразу (Церезим), альфа-велаглюцеразу (Вприв) и талиглюцеразу (Элисо).

Инъекция бесхозного лекарственного средства с алглюцеразой (Цередаза), являющаяся производным плаценты, была одобрена Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в 1991 году для лечения болезни Гоше 1-го типа. Это была первая ФЗТ, эффективная для лечения заболевания 1 типа.

Синтетическая форма этого препарата, имиглюцераза (Церезим), была одобрена в 1994 году. Для получения Церезима используется технология рекомбинантной ДНК или генная инженерия. Это был важный шаг в преодолении ограничений доступности Цередазы, которая получалась из плаценты человека. Следовательно, Цередаза была изъята с рынка из-за производства аналогичных препаратов без проблем с биодоступностью из клеток, полученных от человека. Церезим, производимый Genzyme, заменяет человеческий лизосомальный фермент глюкоцереброзидазу, который отсутствует у людей с болезнью Гоше.

Другой одобренный FDA препарат глюкоцереброзидазы под названием альфа-велаглюцеразу (торговое название Вприв), полученный из непрерывной клеточной линии человека, производиться Shire.

Элисо (также известный как талиглюцераза альфа) от Pfizer Inc. по лицензии Protalix BioTherapeutics Inc., был одобрен FDA в 2012 году для лечения болезни Гоше 1 типа. Элисо представляет собой инъекционную длительную ферментозаместительную терапию, которая должна вводиться медицинским работником каждые две недели. Он использует генно-инженерные клетки моркови для замены глюкоцереброзидазы.

Субстрат-восстановительная терапия может также использоваться в определенных группах пациентов. Она работают иначе, чем ФЗТ, блокируя выработку глюкоцереброзида (жирного вещества) путем ингибирования фермента глюкозилцерамидсинтазы. Они входят в таблетки/капсулы и принимаются ежедневно. СВТ не должна использоваться у детей и подростков, беременных или кормящих женщин, пожилых пациентов и людей с тяжелыми заболеваниями почек или печени. Два текущих одобренных FDA лекарства включают Элиглустат и Миглустат.

В 2014 году Элиглустат, производимый Genzyme, был одобрен FDA для долгосрочного лечения взрослых пациентов с заболеванием 1-го типа.

В 2003 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрило пероральную терапию Миглустатом для лечения взрослых пациентов с болезнью Гоше 1 легкой и средней степени тяжести, которые не могли воспользоваться ферментозаместительной терапией вследствие аллергии, гиперчувствительности и т.д…

Прогноз

Прогноз при 1 типе хороший. При 2 типе смерть обычно наступает в возрасте до 2 лет. Без специального лечения 3 тип прогрессирует до летального исхода в течение нескольких лет.